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垂体——垂体癌
[主持人]暂无 [编辑]  [点击] 2026 [更新] 2009-6-28 11:32
文字描述  
【定义】
垂体癌是被限制在腺垂体细胞的恶性肿瘤,显示脑脊髓和/或全身的转移。
【同义词】
垂体腺癌(adenocarcinoma of pituitary)。
【流行病学】
由于垂体癌定义所限,这些恶性病变是很罕见的。垂体癌可累及任何年龄的成人,没有明显的性别差异。超过75%的病变是内分泌功能性的。产生泌乳激素或促肾上腺皮质激素的肿瘤最为常见,随后便是生长激素和促甲状腺激素癌,一般都是这个排列顺序。大约有一半产生ACTH伴Cushing病的癌见于Nelson综合征。已在所有经报道的癌中约20%是无功能性类型,包括静止性ACTH激素癌、促性腺激素癌和零细胞构成的癌。有一例异位腺瘤被证明有恶性转变。
原发垂体的癌是很罕见的。已报道超过100例。它们大约占手术切除垂体肿瘤的0.2%。垂体原发性癌的预后是不好的。没有可供利用的精确死亡率的资料,已经证实的转移性垂体癌中的80%于8年内死于该病。
【病因学】
垂体癌的病因学是不清楚的。垂体癌没有确切易感的遗传学变化。仍有待进一步确定的是垂体癌是自始发生的,或是从腺瘤通过遗传方式转变而来,或是两者都有。从原发蝶鞍肿瘤出现到转移灶之间的潜伏期的变化是相当大的(在PRL癌是5年,在ACTH癌是10年)。甚至更长的潜伏期支持腺瘤-癌的转变顺序。在垂体癌的发生中没有涉及癌基因或辐射病的证据。
【好发部位】
原发性垂体癌起源于腺垂体细胞或原先的腺瘤,他们最初均发生在垂体前叶。生长速度各异,许多是迅速生长的侵袭性肿瘤,并扩展到邻近组织,也可以侵犯脑组织。转移发生在颅脊柱的间隙或扩展到全身其他部位,包括肝、肺和淋巴结。
【临床表现】
癌的诊断是根据已经证实的转移性瘤灶。最初的临床表现与垂体腺瘤相似。垂体癌与许多临床综合征相伴随,包括:高泌乳激素血症,Cushing病,肢端肥大症和伴促甲状腺激素过度分泌的甲状腺机能亢进症。在一些病例肿瘤不伴有临床或生化上的激素过剩。罕见的高分化促性腺激素肿瘤已经报道有恶性行为。

〖激素不平衡〗

由于与垂体癌有关的临床表现谱系,生化特征也极为不同。它们可以是由任何类型激素过多的功能性垂体肿瘤所表现的症状,或可以与激素过多无关,也可以表现为垂体功能低下的变化。然而测量垂体激素证明激素过高和/或缺乏,并不能区分垂体腺瘤和癌。

〖转移〗

在已经知道垂体肿瘤的患者,证实有转移瘤的存在很大程度上是依靠放射学研究。这常见于最初诊断后的几年内。转移的部位包括蛛网膜下腔的广泛播散,颈部淋巴结、远隔部位的骨转移,肝、肺和其他颅外部位的转移。在文献报道中仅少数病例有垂体癌的血行播散,主要涉及促肾上腺皮质激素肿瘤。伴颈部淋巴结转移的复发性ACTH垂体癌是在垂体窝外照射之后确定的。不像在其他报道所述ACTH癌与糖皮质激素负反馈抑制持续丧失有关,这个患者没有糖皮质激素不足。

〖影像学〗

CT和MRI常能揭示出超出蝶鞍并侵人蝶鞍周围结构的侵袭性病变。也可侵袭到颅神经和邻近脑组织。目前,还不知道有关提示垂体腺瘤转移潜能和行为的独特的影像学特征。
在放射学,不能区别转移到脑和脑膜的肿瘤是由垂体癌引起还是其他转移性肿瘤。硬膜为底的转移性垂体癌可以错误地诊断为脑膜瘤。在垂体癌病例中,MRI或CT影可证实与垂体腺瘤相隔很远的肿瘤病灶。
【大体检查】
原发性垂体癌的大体表现与侵袭性大腺瘤没什么不一样。垂体癌最本质的特征是:a)不连续的扩散形成单个或多个结节分布在蛛网膜下腔,偶尔也侵袭到其下面的脑组织或上面的硬脑膜;b)单个或多个或全身性转移灶应与其他器官癌的转移灶相鉴别。
【肿瘤的扩散或分期】
大多数垂体癌是大的并侵袭蝶鞍区结构(硬脑膜、骨、海绵窦、颅神经)或脑组织(下丘脑)。通过脑脊髓液扩散到中枢神经系统(颅、脊髓或两者兼有)。全身性转移最常是血源性,很可能是通过海绵窦和颈静脉,主要累及肝、肺和骨。其他部位包括肾上腺甚至卵巢或心脏。因为垂体没有淋巴引流系统,偶尔累及颈淋巴结最有可能是由于肿瘤侵袭颅底和软组织所致。是否是蝶鞍最初的手术促使了转移仍不清楚,但是罕见在蝶鞍手术前发生转移。尚没有设计出一个规范的分期方案。
【组织病理学】
垂体癌的诊断依赖于已被证实的转移扩散,没有诊断性的组织学特征的结合(侵袭性、细胞多形性、核异型、核分裂象、坏死)。在非转移性肿瘤(垂体脉瘤),上述组织学特征在不同程度上都可见到。在非侵袭性腺瘤的3.9%,侵袭性腺癌的21.4%和癌的66.7%可以见到核分裂象,但是重叠现象应考虑在内。虽然有这样一个事实,即癌的核分裂象和Ki-67标记指数是高的(见下面),特别在转移灶,但一些癌仅有少数核分裂象和低水平的Ki-67标记指数。在很少数垂体癌中可见到神经元化生。

〖免疫组织化学〗

与垂体腺瘤相似,原发性垂体癌对神经内分泌分化的标记呈一致的免疫阳性反应(突触素和/或铬粒素)。突触素染色是最可靠和可重复的。铬粒素常对糖蛋白激素肿瘤(TSH、LH/FSH)呈免疫阳性。
原发性垂体癌的诊断性免疫图像是基于肿瘤细胞的垂体激素的免疫反应。最常合成的激素是泌乳激素和促肾上腺皮质激素。肿瘤对PRL的免疫反应伴发高泌乳激素血症。对ACTH免疫阳性反应的肿瘤是典型地伴有Cushing病或Nelson综合征,仅有少数为内分泌性“静止”,例如,不伴有临床或实验室ACTH过量分泌。例外的是,原发性垂体癌对生长激素性肢端肥大症呈免疫阳性,或罕见于巨人症。产生TSH和FSH/LH的癌特别罕见。零细胞类型的无功能肿瘤也同样是罕见的。
其他不同种类的免疫组织化学研究也已应用在垂体腺瘤和癌。在一份研究中腺瘤缺乏TP5抑制基因的表达,而侵袭性腺瘤的15%和所有癌的100%呈阳性表达,而转移灶中表达水平更高。也有例外:罕见的癌可呈p53免疫阴性,细胞周期抑制剂、p27在正常腺垂体细胞广泛表达,而在癌中的免疫表达却减少。相反,在DNA复制中起重要作用的topoismerase-2a刺激血管生成的VEGF在癌中增加。已经证实金属蛋白酶,在迅速生长的垂体肿瘤表达增加,这种酶能降解结缔组织基质和促进肿瘤细胞的迁移。垂体癌发生转移的诊断标准很明显的是不仅依赖于肿瘤细胞的特征,还依赖于细胞外过程。与良性垂体腺癌和正常垂体前叶相比,癌的微血管密度是增加的。尽管在腺瘤和癌之间的这些差异,已经注意到上述几种方法都不能确切区分良、恶性肿瘤。可靠的恶性指标仍有待阐明。已有报道,在一些垂体癌中有HER-2/neu的过表达。
目前,没有已确定的组织学、免疫组织化学或超微结构标记能用于明确区分原发性垂体癌和垂体腺癌。用流式细胞仪和非整倍体细胞比例检测生长分数在癌一般是较高的,在良性肿瘤也可见到非整倍体细胞。Ki-67免疫染色已用于测定生长分数。一份研究发现在癌(12%)平均标记高于无侵袭性腺瘤(l%)或侵袭性腺瘤(4.5%)。然而应该注意的是在一些癌与良性腺瘤有重叠,癌的标记指数处在良性肿瘤的范围之内。

〖电镜表现〗

在大多数病例,超微结构所见始终与免疫表型相一致。然而,与腺瘤不一样,癌的超微结构常常分化不好。个别的癌,除可以确定其内分泌性质外,超微结构不能区分肿瘤的亚型。

〖分级〗

没有合适的分级系统可供垂体癌使用。

〖鉴别诊断〗

垂体癌的鉴别诊断必须集中在与良性腺瘤、其他转移灶和发生在蝶鞍区域的其他肿瘤的鉴别方面。垂体腺瘤或不典型腺瘤的病史是很有帮助的。应用免疫组织化学和电子显微镜能可靠地区别垂体癌与其他部位起源的癌。用免疫组织化学方法(突触素、铬粒素)可以确定肿瘤的内分泌性质,原发于垂体的肿瘤可用垂体激素和相关的内分泌资料来鉴定。更多的常规免疫标记同样会有帮助。腺垂体肿瘤可呈角蛋白和上皮膜抗原免疫阳性,但是S-100蛋白、癌胚抗原、波形蛋白(vimentin)、神经丝蛋白、神经胶质纤维酸性蛋白、白细胞共同抗原和免疫球蛋白轻链呈免疫阴性。一些病例,仅依靠原发肿瘤的组织学特征不能做出垂体癌的确切诊断。这种组织学特征(细胞的多形性,核分裂象,坏死),包括细胞增殖标记在内的免疫组织化学图像,与电子显微镜一样不能鉴别垂体肿瘤的良、恶性。在垂体病理学,侵袭都不能着做是恶性的证据,恶性的证据只能是脑脊髓和/或全身转移。
【前驱病变】
垂体癌可呈现两种亚型。最常见的是腺瘤恶变。这种腺瘤组织学开始表现是良性的,由于复发,经历多次手术,肿瘤非典型性增加,显示多量核分裂活动,Ki- 67标记指数和TP5表达的增加。在常规医疗工作中常见到这样的“非典型腺瘤”。它们是如何发展为癌仍不清楚,但这毕竟是罕见的情况。第二种垂体癌不常见的类型是病变一开始就表现为恶性组织学,没有原先腺瘤存在的证据。到目前为止,没有证据表明罕见的腺瘤前驱病变的垂体增生可发展为垂体癌。
【组织发生学】
垂体癌起源于原先的正常腺垂体细胞或腺瘤。目前,没有证据说明垂体腺瘤或癌与多潜能前体细胞有关。
【预后和预测因素】
一般情况下,垂体前叶发生恶性肿瘤的患者预后是差的。所发表的病例数不足以得出有关适当治疗的结论。药物治疗剂一般保留在垂体腺瘤,像多巴胺和生长抑素类似物被认为对控制垂体癌的恶性生长不太有效。
有三个癌Ki-67标记指数较良性肿瘤高(12.8%VS3.8%),但也可以呈免疫阴性反应。
除少数例外,垂体癌患者的预后是差的,因为垂体癌是在有转移时才被诊断的。15例的最大数量报道中发现66%患者在发现转移后一年内死亡,其中大多数(7%)是全身性转移。平均生存期是2年(范围是0.25-8年)。伴全身转移的患者生存期较短(1-2.6年)。偶尔有长期生存的报道。
临床上,肿瘤生长加速的神经影像学证据,症状迅速进展,垂体功能低下加重,在泌乳激素癌对多巴胺拮抗剂的内分泌治疗反应下降和激素水平明显增加是阴性预后的指示剂。
对这些罕见肿瘤,虽然没有系统研究预后与组织病理学特征之间的关系,但间变性肿瘤预后似乎多不乐观。
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