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垂体——促肾上腺皮质激素腺瘤
[主持人]暂无 [编辑]  [点击] 3509 [更新] 2009-6-28 11:29
文字描述  
【定义】
促肾上腺皮质激素(ACTH)腺瘤是良性肿瘤,起源于垂体前叶促肾上腺皮质激素细胞,这些细胞合成阿片黑色素皮质素前体(POMC),进一步又裂解为几种肽,包括ACTH、β-促脂素激素(β—LPH)和β—内啡肽等。
【同义词】
嗜碱性腺瘤(basophil adenoma);促肾上腺皮质腺瘤(corticotroph or corticotropic adenoma);ACTH细胞腺瘤(ACTH cell adenoma);分泌ACTH的腺瘤(ACTH secreting adenoma);ACTH瘤(ACTHoma);促皮质瘤(corticotropinoma)。
【流行病学】
Cushing病的发病率是大约每百万人口每年1~10例,伴Cushing病的ACTH腺瘤约占垂体肿瘤的10%~15%。在儿童,这种腺瘤是罕见的。高峰发病年龄是30岁~40岁之间。ACTH激素腺瘤女与男性相比是8:1。
【病因学】
Cushing病是由促肾上腺皮质激素腺瘤引起。但是促皮质细胞增生,单独或伴发微腺瘤是否可能引起.则尚不十分清楚。
【好发部位】
促肾上腺皮质激素腺瘤是蝶鞍内肿瘤,无优势定位,一些研究显示此腺瘤好发于中央部。
一些鞍上区来源于垂体结节部的“异位”腺瘤和双腺瘤(ACTH和其他肿瘤类型,特别是PRL腺瘤也有报道。有些肿瘤是否起源于中间叶还有争论。
【临床表现】

〖症状和体征〗

垂体ACTH依赖性疾病被称为Cushing病,首先由Harvey Cushing于1932年描述,与Cushing综合征相反,后者可由各种垂体外原因引起。垂体ACTH肿瘤保留了一定程度对皮质醇的负反馈调节,这个特征可作为区别Cushing病与其他形式的Cushing综合征的几种诊断性试验的基础。
皮质醇合成过多是引起Cushing综合征的全部复杂症状的根本性激素异常。患者有腹部、耳前、项背和锁骨上区脂肪沉积及近侧部位的肌肉萎缩。这些病变介合一起引起独特的躯干肥胖并伴有四肢的瘦小。过量皮质醇的分解代谢作川引起皮肤变薄并伴多血症的面容,容易受挫伤,紫罗兰色的皮纹,特别是在腹部和胸部的皮肤。
类固醇诱导的骨质疏松症是常见的,特别是在脊柱。糖皮质激素过量引起胰岛素抵抗和糖尿病。免疫反应受抑制使患者易受感染。类固醇诱导的骨质疏松症是常见的,特别是在脊柱。糖皮质激素过量引起胰岛素抵抗和糖尿病。免疫反应受抑制使患者易受感染。类固醇诱导的神经精神病性变化包括抑郁症,情绪的不稳定性,失眠和记忆力下降。如果促肾上腺皮质激素水平高(作为Nelson综合征或异位ACTH综合征),可发生皮肤和粘膜的色素沉着过度。非常高的ACTH水平(大腺瘤或异位ACTH综合症)可以无例外地引起皮质醇产生过高。这可以克服11-β-羟类固醇脱氢酶对盐皮质激素受体的保护作用而引起钠和液体潴留和低钾血症。
任何类型的Cushing综合征的化生诊断都是基于皮质醇产生过多(最好的显示是24小时尿游离皮质醇排泄增高)和生理节律的丧失。同时测量ACTH能可靠地区分ACTH非依赖性Cushing综合征(其血浆ACTH低于检测标准) 与ACTH依赖性类型(其ACTH变化范围从“正常”到大致升高)。 虽然垂体大腺瘤也可以伴很高水平的ACTH,但血浆ACTH在200pg/ml以上主要见于异位产生ACTH的患者。直接测量ACTH已经在很大程度上取代了精心设计的“低剂量/高剂量”地塞米松抑制试验。约有20%伴有可疑垂体依赖性Cushing病而没有见到MRI异常的患者在鉴别时必须排除隐藏的异位ACTH分泌。这应该在给静脉CRH剂量的前后从两侧下岩窦取血样作试验,垂体与外周血ACTH梯度>2便能可靠地确定Cushing病的诊断。而低值,特别是用促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)刺激后,可作出垂体外ACTH源性的诊断。
伴有ACTH免疫反应阳性肿瘤的一些患者可无激素过多的表现。这些“静止”的腺瘤,通常是造成瘤体压迫症状的大腺瘤。

〖影像学〗

大约80%的Cushing病患者,其垂体MRI显示微腺瘤,另外5%可显示为大腺瘤。Cushing病患者的10%~20%在MRl没有异常。
给钆前T1MR冠状促肾上腺皮质激素腺瘤影像与周围垂体相比是低密度的。正常的和肿瘤性垂体组织对照性增强间有一个动力学关系。给钆后第一分钟内典型的微腺瘤与周围垂体相比密度轻微减低。然而,随着时间的推移差异增强的关系逐渐消失,在一些病例可以逆转,保持腺瘤与周围垂体的差异。
在一些病例,尽管有腺瘤存在的临床证据,影像学研究不能清楚地证实微小的ACTH微腺瘤存在。
【大体检查】
大多数促肾上腺皮质激素腺瘤是小的微腺瘤,直径4~6mm,有少数肿瘤在手术时,病理学家甚至在做了连续切片后都不能作出确切诊断。肿瘤通常是红色的,柔软;可与棕黄色、硬的非肿瘤垂体区别。在一些病例,微腺瘤不能被外科医生见到,而由病理学医师诊断。术中冷冻切片或涂片可以帮助发现肿瘤。一些ACTH腺瘤侵犯海绵窦和没有皮质功能亢进症的临床和/或生物学征象的ACTH腺瘤可以被病理医师发现,被称之为“静止”ACTH腺瘤。它们是大的并常侵犯到蝶窦和发生坏死的肿瘤。有一些此类肿瘤分泌高分子量ACTH相关肽或β-内啡肽。
【组织病理学】
在大多数促肾上腺皮质激素腺瘤,虽然没有包膜,但很容易区别肿瘤与非肿瘤的垂体。在一些病例,肿瘤细胞密切与非肿瘤的垂体相联。肿瘤由单一形态圆形细胞构成,弥漫性排列,具有一种特征性的包围在毛细血管外的窦隙形排列。瘤细胞嗜碱性或嗜双色,PAS染色强阳性;一些肿瘤,通常是大腺瘤,呈嫌色性或PAS染色弱阳性。可以见到细胞多形性和凋亡。核一般圆形,中央见一明显的核仁。核分裂象极为罕见。非肿瘤性促肾上腺皮质细胞常显示不同程度的Crooke玻璃样变,主要是由于胞浆内细胞角蛋白免疫阳性中间丝积聚所致。
静止性ACTH腺瘤可呈嗜碱性或嫌色性,并显示强或中等的PAS染色阳性着色。
除通常的ACTH腺瘤外,其他类型包括Crooke细胞腺瘤和静止性ACTH腺瘤。Crooke细胞腺瘤是由产生ACTH的肿瘤细胞构成,其胞浆含大量细胞角蛋白细丝。

〖免疫组织化学〗

这些肿瘤无论是功能性或临床静止性均呈促肾上腺皮质激素、β-促脂素激素(β-LPH)和/或β-内啡肽免疫阳性反应。激素免疫反应强度不同;嫌色细胞腺瘤呈弱或灶性免疫阳性反应,而嗜碱性腺瘤则是强免疫阳性。低分子量角蛋白免疫反应可以鉴定中间丝。促肾上腺皮质激素腺瘤可显示转录因子NeuroDl和Tpit免疫阳性。用原位杂交,可检测到阿片黑色素皮质素前体(POMC)mRNA。

〖电镜表现〗

用电子显微镜观察,促肾上腺皮质激素腺瘤有两种不同类型。绝大多数临床功能性腺瘤细胞与正常促皮质激素细胞相似。它们有中等发育的高尔基器和粗面内质网。最显著的特征是核周可见细胞角蛋白免疫阳性、直径7nm中间丝。通常有大量的分泌颗粒。这些分泌颗粒是球形或轻微不规则,直径200~500nm,向细胞膜下积聚。静止腺瘤亚型1可产生ACTH但临床上无功能,与功能性ACTH腺瘤不易区别。
静止腺瘤亚型2是由平均直径略小的多边形细胞组成,核居中位,粗面内质网和高尔基器无特征性。通常有松散的,不规则滴状的分泌颗粒,直径150~300nm。这类肿瘤细胞浆中不含有细胞角蛋白丝。

〖表达表型和蛋白质组学〗

ACTH腺瘤显示不适当的生长因子及其受体的表达表型,确切的内在性分子缺陷尚未阐明。已经报道了CRH受体和与其密切相关的抗利尿激素V3受体的过度表达。ACTH腺瘤和常见的其他垂体腺瘤都表达GnRH及其受体(GnRH—R)。个例报道也描述了ACTH腺瘤GHRH受体和生长激素促分泌剂的表达。在大多数ACTH腺瘤已发现EGF、VEGF及其受体转录本不同程度的表达。大多数ACTH腺瘤表达TGF-β-1/2/3和TGF—β受体。这些腺瘤也表达碱性纤维母细胞生长因子(bFGF),在大多数已经研究的垂体腺瘤也描述了FGF受体不同的同分异构型。最近研究报道发现在不同激素分泌腺瘤的类型中表达垂体肿瘤衍生的FGF4受体(ptd-FGF4-R),这个受体处于组成性活化状态。新近,在ACTH腺瘤中发现促皮质激素细胞的一种功能性过氧化物酶体增殖活化受体γ(PPAR-γ)大量表达。一份个例报道发现伴海绵窦侵犯的ACTH腺瘤与其他非侵袭性垂体腺瘤亚型相比其嘌吟结合因子nm23H2的表达下降。
ACTH腺瘤过度表达垂体肿瘤转化基因(PTTG),其表达水平与侵袭行为有关。一份个例报道也描述了在复发性和非侵袭性ACTH腺瘤不适当的p53表达,而其他研究提示p53免疫阳性反应可将非侵袭性ACTH腺瘤与侵袭性腺瘤和癌区分开。p27的丢失或表达下降好像是常见于垂体腺瘤。正常促皮质激素细胞p27表达水平低于其他腺垂体细胞,并且在ACTH腺瘤其p27水平更低。表达下降是翻译后的事件,被认为是通过蛋白质—泛肽通路发生的。在大多数已经研究的垂体肿瘤,包括ACTH腺瘤用RT-PCR方法检测到细胞周期调节分子GADD45γ的丢失。多于7000基因的微阵列分析显示ACTH腺瘤中51个基因有不同的表达。选择性基因的表达水平用定量的RT-PCR方法得到证实。
【预后和预测因素】
Ki-67标记指数是有价值的。促肾上腺皮质激素腺瘤的预后与肿瘤的进展无关,而与皮质功能亢进所致心血管并发症和神经外科手术在移除很小的肿瘤又不伤及肿瘤旁垂体组织的难度有关。这可使Cushing病的死亡率增加3.8%;在85%的患者可以看到手术后症状缓解。缓解率在微腺瘤是92.6%,明显高于大腺瘤的66.7%。在最初成功的手术治疗后5~6年中复发率达15%~20%。手术失败与腺瘤的大小和侵袭性有关。
静止性ACTH腺瘤通常是更具侵袭性,比具有皮质功能亢进症的肿瘤更常复发。预后差的组织学特征包括多激素分泌、高Ki—67标记指数、核分裂象和PAS-NCAM的表达。
有一些病例是由于难以治疗的糖皮质激素过量分泌而行双侧肾上腺切除治疗,这样的垂体ACTH腺瘤生长迅速(Nelson综合征)。
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