纵隔（胸腺）——低分化神经内分泌癌
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[点击] 3259 [更新] 2009-3-18 22:10
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胸腺小细胞癌(SCC，神经内分泌型)和大细胞性神经内分泌癌(LCNEC)被认为是胸腺低分化神经内分泌癌。
【定 义】
胸腺神经内分泌肿瘤具有四种主要类型：典型(经典)类癌：一种由含颗粒状胞浆的多角型细胞组成的类癌性肿瘤，瘤细胞排列呈带状、扇形、实性巢状和菊形团样腺体。肿瘤每2mm2(10HPF)核分裂象少于2个，无坏死。
非典型类癌
一种具有典型类癌结构特点但表现核分裂象增多和／或坏死灶(包括粉刺样坏死)的类癌性肿瘤。
小细胞癌，神经内分泌型
一种由小细胞组成的高级别胸腺肿瘤，肿瘤细胞胞浆少，细胞边界不清，染色质颗粒状淡染，核仁缺乏或不明显，细胞圆形、卵圆形或梭形，核大小形态一致，核分裂指数高，形态学特点与肺小细胞癌无法区分。亚型：混合性小细胞癌。一种可含有非小细胞癌成分(如鳞状细胞癌或腺癌)的小细胞癌。
大细胞神经内分泌癌
一种由具有神经内分泌形态学(如栅格状、小梁状、巢状或菊形团特点)的大细胞组成的高级别肿瘤，坏死通常广泛，核分裂象多，电镜下可见神经内分泌颗粒或存在阳性神经内分泌免疫组化标记物。
【分类基础】
肺NECs统计学分析比较深入，相比之下，胸腺NECs临床病理学相关性资料相对缺乏。WHO胸腺肿瘤分类第一版建议：胸腺神经内分泌肿瘤分类采用与肺NECs相同的标准。尽管这种方法并不是基于足够的统计学数据，但它提供了一种形态学依据，籍此可以发起前瞻性和回顾性研究，从而获得统计学数据。这种方法在WHO分类当前版本中仍被采用。
【流行病学】
胸腺NECs罕见，占胸腺上皮性肿瘤的2％～5％。与肺部相反，绝大多数病例表现为非典型类癌。MEN—1相关的胸腺NECs均为类癌，几乎仅发生于男性成人(31—66岁，平均44岁)。
关于典型类癌的流行病学数据缺乏。非典型类癌主要发生于成人(18～82岁，男女平均48～55岁)，但是偶尔也可见于儿童(8～16岁)， 男性好发 (女：男二1.2～7)。相反，小细胞癌没有显示性别差异，患者平均年龄稍轻。Chetty报告的胸腺大细胞神经内分泌癌病例发生于一位68岁男性患者。
【病因学】
大约25％胸腺类癌患者有MEN—1阳性家族史。相反，在MEN—1患者中，仅有8％病例可见胸腺类癌。由于胸腺NECs仅集中发生于少数MEN—1家族，显示不同的突变并且与11q13(MEN—1)位点的杂合性缺失(LOH)无关。由此可见，除MEN—1畸变以外，胸腺类癌的发展还需要其他遗传学改变(可能涉及染色体1p上的肿瘤抑制基因)。在胸腺类癌的发展中MEN-2遗传学背景的作用还不清楚。
【发生部位】
胸腺神经内分泌癌发生于前纵隔。发生于邻近甲状腺的异位胸腺的个案也有报告。
【临床特点】
大多数低分化以及50％高分化神经内分泌癌患者出现局部症状(胸痛，咳嗽，呼吸困难，或上腔静脉综合征)。
类癌综合征极其罕见(<1％)。另外，由于ACTH产物，17％—30％成人和超过50％儿童胸腺类癌伴发Cushing综合征。实际上，10％“异位ACTH综合征”是由胸腺类癌引起。由于肿瘤所致α—MSH引起的皮肤色素过度沉着常伴发Cushing综合征，偶尔也可先于后者出现。Cushing综合征在胸腺SCC中极其罕见。
肢端肥大症(肿瘤产生的GHRH所致)和抗利尿激素或房钠尿肽的异常产生少见。肿瘤FTHrP产物或MEN—1背景下的原发性甲状旁腺功能亢进可在胸腺类癌患者中引起高钙血症／低磷酸酶血症。
MEN—1相关的胸腺NECs是典型的隐匿性肿瘤(类癌)，可表现为局部症状、转移、钙／磷酸盐代谢失调或罕见的肢端肥大症，而Cushing综合征未见报道。围肿瘤期自体免疫异常(如Lambert-Eaton肌无力综合征)十分罕见。
【大体检查】
胸腺类癌和低分化胸腺NECs形态学相同，大部分无包膜，可表现为局限性或大体上的侵袭性，体积范围在2～20cm(平均8～10cm)之间。由于早期发现，伴发Cushing综合征的肿瘤倾向于体积较小(3—5cm)。肿瘤切面灰白色，质硬，可见沙砾样质地，通常缺少胸腺瘤特征性分叶状生长结构。嗜酸细胞亚型可表现为茶色或棕色切面。70％病例可见出血和坏死灶。与胸腺外NECs相比，胸腺NECs常见钙化(30％)。
【肿瘤扩散和分期】
40％～50％病例由局限性引：典型类癌组成(包膜完整，pT1或浸润纵隔脂肪组织或胸腺，Pq2)，但其中半数患者表现局部转移(pN1)。常见侵犯邻近器官(40％—50％。pT3)或胸膜或心包腔(10％，pT4)。
30％～50％病例可出现转移。淋巴结转移可累及纵隔、颈部和锁骨上淋巴结或全身性转移。血道转移到骨组织、肝、皮肤、脑、肾、肾上腺和软组织已有报道。心包和胸膜腔可为NEC晚期复发的部位(切除术后9年以上)。
仅有少数Ⅱ期SCC病例报道，一例伴有远处转移。大多数SCC为m期或Ⅳ期，其中半数表现为淋巴结或血道转移。
【高分化神经内分泌癌的组织病理学】
典型类癌(typical carcinoma)
根据定义，典型类癌缺乏坏死区域，表现低核分裂率(每平方毫米或采用特定显微镜10lHPF下少于2个核分裂象)。“经典”类癌可表现各种各样“器官样”特点：带状(小梁状)、扇形、实性巢状、菊形团、腺体样结构，核栅栏状，伴有丰富的血管性间质。小梁样和菊形团型最常见，可见于50％以上病例。肿瘤细胞外形一致，多角形，胞核相对较小，染色质细颗粒状，胞浆，嗜酸性颗粒状。常见淋巴管侵犯。
非典型类癌(atypical carcinoma)
非典型类癌表现为(1)坏死区和非坏死肿瘤区最多每2mm2 (10HPF)多达10个核分裂象或(2)缺乏坏死，但增殖率高，2～10个核分裂象／2mm2或1OHPF。可见所有典型类癌的特征。在其他典型类癌中，即使出现小“点状”坏死区域(粉刺样坏死)即可建立“非典型类癌”的诊断。与典型类癌相比，非典型类癌更常表现出某种程度的核多形性，包括罕见的“间变”细胞，表现为局灶弥漫性生长(所谓的“淋巴瘤样”)或广泛致密纤维增生性间质内有印度花格样(1ndian filing)排列的肿瘤细胞。非典型类癌的钙化也更具特征性(多达30％病例可出现)。
胸腺类癌变异型(variants of thymic carcinoma)
使用上述标准，胸腺类癌形态学亚型应分为“典型”或“非典型”。几乎所有报告病例均可归人非典型类癌一类。
梭形细胞类癌(spindle cell carcinoid)
这是最常见的胸腺类癌亚型，主要或完全由常排列成束状的梭形细胞组成。偶尔，梭形细胞类癌可与典型类癌混合。
色素性类癌(pigmented carcinoid)
该亚型胸腺类癌的特点为：不同数量肿瘤细胞出现胞浆内黑色素(神经黑色素)。电镜检测可见黑色素小体。可混有包含黑色素吞噬颗粒的噬黑色素细胞。色素性类癌可能表现出其他典型或梭形细胞形态学。该亚型伴发Cushing综合征的情况也有报道。
伴有淀粉样物质的类癌(carcinoid with amyloid)
通过Congo染色，此亚型间质中有淀粉样物沉积。肿瘤细胞通常呈梭形，降钙素免疫染色阳性，因此该肿瘤与甲状腺髓样癌(“甲状腺外髓样癌”)无法区分。该肿瘤组织发生学不明，推测为甲状腺外C细胞起源或胸腺上皮起源。
嗜酸细胞类癌(oncocytic／oxyphilic carcinoid)
这是一种由多角形大肿瘤细胞组成的罕见类癌亚型，由于线粒体聚集而表现为胞浆，嗜酸性。嗜酸细胞类癌很少伴发MEN—1或Cushing综合征。
黏液性类癌(muclnous carcinoid)
这是一种表现Alcian蓝阳性染色黏液样基质的罕见类癌亚型。肿瘤体积常较大(>8cm)，可类似转移性黏液性癌(如来自胃肠道或乳腺)。基质粘蛋白可能由于退行性变所致，而非肿瘤细胞产生。可存在局灶性的典型类癌成分。为数不多的报道病例并未伴发Cushing综合征。
血管瘤样类癌(angiomatoid carcinoid)
由于存在充满血液的大腔隙，该罕见亚型大体和显微镜下均类似于血管瘤。然而，更详细的观察显示腔隙内衬肿瘤细胞而非内皮细胞。
类癌伴肉瘤样变(carcinoid with sarcomatous change)
伴发肉瘤样肿瘤区域的类癌很少见，其临床过程为高度侵袭性。肉瘤成分表现为纤维肉瘤样、肌样、骨样或软骨样分化。这些病例被解释为去分化的例证，或是来自一种共同前体的异常发展，而非两种无克隆相关性肿瘤的碰撞。
作为其他混合性肿瘤成分之一的类癌(carcinoids as component other combined tumours)
类癌可与胸腺小细胞癌(见下文)、胸腺瘤或胸腺癌混合，尤其鳞状细胞癌、腺鳞癌或未分化癌。
3例作为胸腺成熟囊性畸胎瘤成分的类癌(包括一例杯状细胞类癌) 3例患者中2例(年龄：43～63岁)为女性，据报告在完整切除后预后较好，但随访时间太短。
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