小叶肿瘤是指发生于末梢导管小叶单位的异型上皮增生，伴随或不伴有末梢导管的派杰样改变，其特点为小细胞增生、疏松黏附排列。长期随访发现，在少数妇女中小叶肿瘤是癌变的危险因素，与浸润性导管或小叶癌的发展可能相关。

异型小叶增生和小叶原位癌曾广泛用于不同程度的小叶肿瘤。1978年有两组研究报道，通常用来区分这两种病变的特征都没有预后意义。为避免过治疗，Haagensen建议使用小叶肿瘤来描述这些病变，为了强调其非浸润性本质，又提出小叶上皮内瘤变这个概念。基于形态学分型和临床表现，将小叶上皮内瘤变分为3级。

小叶肿瘤的发病率为全部乳腺癌的不到1%～3.8%，而在活检诊断为乳腺良性病变的病例中占0.5%～4%。发病年龄从15～90多岁，大多数为绝经前妇女。

85%的患者为多中心性病变，行双侧乳房切除术的患者中有30%～67%的病变为双侧。乳房X线照相无异常，只是偶尔在有些病例，由于病变中央坏死后发生钙化而有所显示。

小叶肿瘤没有特别的大体外观。

病变位于末梢导管小叶单位，75%病例伴有末梢导管派杰样病变。低倍镜下，仍可见小叶结构，一个或多个小叶腺泡不同程度膨大，排列疏散的小细胞单一性地增生，细胞界限不清，胞质稀薄，细胞核一致、圆形，核仁不明显，染色质均匀。坏死和钙化不多见，核分裂象少见。胞质内腔隙常见，但非小叶肿瘤所特有。有时增生的细胞可以较大并呈多形性或印戒状。可以伴有分泌性化生，但是否存在内分泌亚型仍有争议。

小叶肿瘤可表现为二型：A型通常呈以上描述的形态；B型由较大、更异型的细胞构成，染色质不均一，有显著核仁。两型细胞可以混合存在，当主要由多形性细胞组成时称为多形性小叶肿瘤。瘤变细胞替代了末梢导管小叶单位的原有上皮细胞，肌上皮细胞与瘤变细胞混合存在，可保留在原位或迁移。基底膜通常完整，有时因切面原因而观察不到。邻近的导管常常可见派杰样病变，位于正常扁平上皮和基底膜之间，可表现为几种不同的形态，包括三叶草状或项链状。腺泡可出现管腔闭塞，有时伴有大片膨胀和坏死。小叶肿瘤可以同时合并有其他一些病变，包括硬化性腺病、放射性瘢痕、乳头状病变、纤维腺瘤以及胶原小体病。

〖免疫表型〗

60%～90%的小叶肿瘤表现为ER阳性，PR阳性率略低，经典型小叶肿瘤比多形性小叶肿瘤更倾向于阳性表达。不同于高级别导管内原位癌，典型的小叶肿瘤很少表达ERBB2或TP53蛋白，而多形性小叶肿瘤可能有表达。有报道酪蛋白在胞质表达，E-cadherin在小叶肿瘤和浸润性小叶癌一般都不表达，而通常表达于导管病变。

〖分级〗

根据增生的范围及程度和/或细胞学特点，曾提出3级分级法，将常伴有中央坏死的小叶显著膨胀性病变，以及不管有无小叶膨胀但增生成分主要为多形性细胞或全部为印戒细胞的病变，都归于小叶上皮内瘤变3级，据报道此类病变与浸润癌密切相关。由于该分级法尚需其他中心证实，目前仍未被广泛接受。

〖鉴别诊断〗

组织保存不好可能会造成细胞排列疏松的假象，从而导致过诊断为小叶肿瘤。单纯依靠形态学很难与实性导管内原位癌鉴别，尤其是局限于小叶而没有扩展的导管内原位癌（称之为小叶癌化），出现二级管腔或菊形团样排列的细胞则提示为导管病变。在较难鉴别的病例中，免疫组化染色有助于诊断，小叶肿瘤常表现为HMW、CK34βE12阳性和E-cadherin、CK5、CK6阴性，而导管内原位癌表现为E-cadherin阳性和CK34βE12阴性。偶尔有些病变中HMW CK34βE12和E-cadherin标志物均为阴性或阳性。对于形态学和免疫组织化学都兼具导管和小叶特点的病变，其生物学行为如何，目前尚不明确，因此，正确识别这些病变尤其重要，以便于将来更好地认识其本质。

当小叶肿瘤伴有硬化性腺病或其他硬化性病变时，容易与浸润癌混淆，如果在增生细胞团周围观察到有肌上皮细胞层则能排除浸润癌的可能，可利用actin免疫组化染色来显示肌上皮细胞。

若在小叶肿瘤病灶周围的间质中发现有孤立的细胞，容易造成诊断困难。如果孤立细胞分布不规则，周边缺乏肌上皮细胞，并且任何一种上皮标志物为阳性（可用免疫组织化学双重标记技术），则有助于确定为间质中单个或小巢的肿瘤细胞浸润。

杂合性缺失(LOH)常发生于浸润癌，也有发生于小叶肿瘤的报道，发生率为8%(染色体17p)～50%(染色体17q)，染色体16q为E-cadherin基因位点，其发生率接近30%。LOH存在于单纯小叶肿瘤和合并有浸润癌的小叶肿瘤，提示可能为小叶浸润癌的标志，有报道与浸润癌相关的小叶肿瘤在染色体11q13的上标志物显示LOH，进一步支持了该假设。10%的异型小叶增生和41%小叶浸润癌中显示有LOH。相对基因组杂交显示，14例异型小叶增生和31例小叶原位癌发生16p、16q、17p、22q缺失与6q获得的概率相等，提示这两种病变本质都是肿瘤性，而且两者在遗传学发生上处于同一阶段。

E-cadherin基因突变分析提供了最直接的证据，表明小叶肿瘤为癌前病变。一项研究显示， 48例小叶浸润癌中有27例发生E-cadherin 基因突变(56%)，而50例其他类型的乳腺癌均没有发现E-cadherin 基因突变，之后又发现断裂基因突变不仅发生于小叶浸润癌，还出现在其邻近的小叶肿瘤区域，这足以证实小叶肿瘤是一种癌前病变。

伴有小叶肿瘤的浸润癌患者，其肿瘤进展的相对危险性是不伴有小叶肿瘤的6.9～12倍。在18项研究中调查了1174名妇女，（诊断为小叶肿瘤并仅做了活检而未治疗）， 有181例最终发展为浸润癌(15.4%)，其中102例发生于同侧(8.7%)，79例发生于对侧(6.7%)，表明双侧乳腺患病的危险性相近。但在一项100例小叶肿瘤的前瞻性研究中，进行10年随访后发现，13例浸润性复发患者中有11例发生于同侧。

延长随访时间，小叶肿瘤患者生存35年时其发生浸润癌的危险性提高到35%，而且，相对危险性大致从第一次活检诊断小叶肿瘤时的4.9（95％CI为3.7～6.4）增加到第二次活检诊断时的16.1（95％CI为6.9～31.8）。

早期研究发现，小叶肿瘤的临床和病理特征与日后浸润癌发生的危险性增加没有关系。而最近一项研究应用3级分级法进行了5年随访，LIN3级到较小范围的LIN2级的小叶肿瘤与癌变危险性增加相关，而LIN1级则无关。另一项研究发现，86%与LIN3相关的浸润癌为小叶性，而与LIN2和LIN1相关的分别为47%和11%的小叶癌。

对小叶肿瘤的认识不断深入，目前已达成共识，即小叶肿瘤是乳腺浸润癌发生的一个危险因素，长期随访发现它仅是少数妇女非确定的癌前病变，可发生于任何一侧，可为导管型或小叶型。因此，目前提倡对小叶肿瘤的患者终生随访，可用或不用三苯氧胺治疗。当出现大片小叶膨胀，以及在病变边缘或接近边缘的区域有多形性、印戒样细胞或坏死出现时，应考虑再次切除。