由类似胆管的细胞组成的一类肝内恶性肿瘤。肝内（或周围性）胆管细胞癌（ICC）来自肝内胆管上皮的任何部位，如肝内大胆管（段和区胆管及其细小分支）、肝内小胆管。起源于右叶和左叶胆管交界处或邻近部位的胆管细胞癌称为肝门胆管细胞癌，认为是肝外病变。

〖发病率和地理分布〗

ICC在大多数人群是相对少见的肿瘤，是肝第二位的原发恶性肿瘤；约15％的肝癌是ICC。在日本大阪，男性和女性所有肝癌中ICC占5％和12％，在泰国孔敬府，男性和女性分别占90％和94％。

ICC发病率最高的地区是老挝、泰国北部及东北部，由于肝吸虫（麝猫后睾吸虫）的流行。1997年，泰国孔敬府的ICC年龄标准化发病率，在男性为88人/10万，而女性为37人/10万。在孔敬府约90％的组织学确诊为肝癌的病例是ICC，而几乎所有的ICC病例都与慢性肝吸虫感染有关。在华支睾吸虫流行地区韩国，肝癌的发病率（35～64岁组）也很高，男性为75人/10万，而女性为16人/10万。在韩国釜山约20％的肝癌是ICC。

〖时间趋势〗

在流行地区和非流行地区，近年的ICC发病率都没有明显变化。麝猫后睾吸虫的药物治疗开始还不到10年；由于后睾吸虫病可能需要30年后发生ICC，因此ICC的发病趋势在最近20年可能都不大可能有变化。

〖年龄和性别分布〗

ICC患者年龄偏大，无明显性别差异。在大多数临床病例中ICC的发病年龄明显大于肝细胞癌（HCC）。

尽管有许多有特征的病因学因素，但是在很多病例ICC的病因仍需进一步鉴定。

〖寄生虫〗

在远东尤其是中国和韩国，有数百万人胆管寄生有华支睾吸虫。香港的早期报道显示，65％的ICC患者有华支睾吸虫感染。而当时人群中的华支睾吸虫感染率也呈相似的高水平。近年来这种原因所致的ICC有所减少。

与此相比，泰国北部仍以麝猫后睾吸虫为主，麝猫后睾吸虫诱导ICC的作用的证据是引人注目的。癌的发生可能与感染的时间、强度、宿主免疫力和其他因素如饮食性致癌物的摄入有关。在泰国东北部，发现在饮食中存在几种低水平的致癌性的N-亚硝基复合物和其前体。此外，也报道肝吸虫感染产生的内源性的亚硝胺。外源性和内源性的亚硝胺都能导致DNA的烷基化和脱氨基。似乎寄生虫诱导的DNA损伤和突变是致癌物/自由基形成和肝内胆管上皮细胞增生的结果。

〖肝石症〗

肝石症（复发性化脓性胆管炎）在远东很常见并与ICC相关。常见于肝双盘吸虫病而非麝猫后睾吸虫。大多数病例与胆红素钙结石相关；也有少数胆固醇结石病例的报道。有肝内结石和ICC的患者有症状病史明显长，既往有胆道手术史的也更多。

〖炎症性肠病和原发性硬化性胆管炎〗

伴有原发性硬化性胆管炎（PSC）和溃疡性结肠炎（UC）的患者有发生结直肠肿瘤和胆管癌，包括ICC的倾向。

〖Epstein-Barr病毒（EBV）感染〗

罕见的ICC病例有未分化的淋巴上皮瘤样结构，其中发现有克隆性的EBV。

〖非胆汁性肝硬化〗

已有一些报道ICC来自于非胆汁性肝硬化，尤其是病毒性肝炎相关的肝硬化。在这些病例中HCV很常见，而ICC常形成小的肿块。这种ICC和混合型肝细胞癌和胆管细胞癌表达相同的黏蛋白表达，提示这两类肿瘤有相似或共同的组织学起源，或伴有肝硬化的ICC可能是混合型的胆管细胞成分广泛增生的结果。在胆管细胞癌细胞中已发现有乙肝和丙肝病毒的基因型。

〖二氧化钍沉积〗

二氧化钍是一种具有放射活性的α-颗粒辐射源，在1930－1955年间广泛使用于不透射线的动脉内对比剂。报道在很多既往暴露于二氧化钍的患者发生了ICC。资料显示慢性的α-辐射可能是致病原因，潜伏期为25～48年。

〖胆道畸形和其他病变〗

ICC罕见情况下可发生于单房性或多发性肝囊肿、先天性节段性或多发性胆管扩张（Caroli病）、先天性肝纤维化和von Meyenburg综合征。

ICC的临床表现取决于肿瘤部位、生长方式和有无狭窄或胆道梗阻。

〖症状和体征〗

全身不适、轻微腹痛和体重减轻是最常见的临床症状。当癌侵犯肝门区，可表现为黄疸和胆管炎。ICC尤其是来自于小胆管的癌常不引人注意，直到肿瘤长大出现症状。肝大程度轻，腹水少见，门脉高压体征无或轻微。伴有肝内大胆管不缓解性梗阻的患者可能死于并发症如肝功能衰竭或脓毒血症。

〖影像学〗

进展期的ICC显示混合性的生长和肝内转移播散方式。ICC的CT影像常显示为分叶状或融合的低密度占位性病变，外周有加强，可能是由于中央细胞减少的致密纤维化。CT和超声能观察到继发的肿瘤周围的扩张胆管。螺旋CT可发现累及胆管壁的小灶性癌。逆行性内镜、经肝或磁共振胆管造影是确定胆道梗阻程度和继发胆道扩张的有效辅助手段。

相对早期和可外科手术切除分期的ICC可分为3种代表性的生长方式，这些方式可通过影像学评价，有助于术前肿瘤范围分期和指导手术过程。肿块型呈外生性结节，是最常见的类型。肿瘤癌与非癌的边界部分相对清楚。对比增强CT扫描显示肿瘤低密度影，外周有环状增强。导管周浸润型常与胆道狭窄有关，相对常见。肿瘤沿着肝门蒂呈弥漫浸润生长。这一型类似肝门或肝外胆管癌。对比增强CT显示小的肝门癌性增大或中央为肿块，外周为扩张的胆管。受累胆管的解剖部位可运用高分辨胆管造影通过其直径改变或胆管硬度来评估。导管内生长型（导管内乳头状胆管癌）是少见的。这类肿瘤局限在扩张的肝内大导管部分，没有或轻微扩散到胆管壁外。ICC这一类型中部分可来源于胆道乳头状瘤病的恶变。运用超声或CT可发现受累导管的明显的局限性扩张。由于息肉状肿瘤及黏液，导管造影可显示胆道的充盈缺陷。

ICC可起源于肝内胆管上皮的任何部位。病变呈灰、灰白色、实性质韧，尽管部分肿瘤呈管内生长，有时可形成息肉。典型的肿瘤由大小不等的结节组成，常有融合。还可见到汇管区侵犯。中心坏死或瘢痕很常见，切面有时可见黏液。ICC累及肝门的病例难与肝门胆管细胞癌鉴别，后者有胆汁淤积、胆道纤维化、胆管炎及脓肿形成。ICC在非肝硬化的肝不常见到。肝吸虫感染流行区的ICC与非流行区类似；由于集中治疗，现在肝吸虫已经很少见了。在肝石症相关的ICC，肿瘤有沿着含结石的胆管增生和播散的趋向。在一些ICC病例，含有结石的肝叶或肝段常萎缩。

ICC可直接侵犯周围的肝实质、肝门及胆管。在相对晚期时几乎所有病例都有肝内转移。

在相对早期，血管侵犯是常见的组织学发现，提示早期转移的发生。局部淋巴结转移率比HCC高。血行播散发生较晚，尤以肺多见；其他部位包括骨、肾上腺、肾、脾和胰腺。

罕见情况下，肿瘤通过广泛的胆管内播散至全肝。肿瘤细胞也可浸润大的肝内胆管周围腺体及其导管。组织学上与反应性增生的胆管周围腺体难以区分。

大多数ICC是腺癌呈管状和/或乳头状结构，有不同程度的纤维间质。伴有肝吸虫或肝石症的ICC与非流行地区的ICC相比，无明显组织学类型差异。

〖腺癌〗

这种常见的ICC类型生长于肝实质和肝门，组织学特征有明显的异质性和不同程度的分化。在早期，多为相对一致的管状结构，也可见到索状或微乳头结构。细胞大小不一，立方或柱状，可有多形性。细胞核较小，核仁常不如HCC时明显。多数细胞胞质呈淡染、嗜伊红或空泡状；有时细胞有丰富的透明胞质，类似杯状细胞。

来自大的肝内胆管的ICC呈导管内乳头状癌和原位癌，沿胆道管腔播散。一旦侵犯到导管周围组织，病变可呈高、中、低分化腺癌，伴有胆管腔内相当程度的纤维组织增生和狭窄或阻塞。

少见情况下导管腔内生长的乳头状肿瘤有纤维血管轴心。起源于肝内胆管周围腺体的胆管细胞癌常累及这些腺体，在早期未侵犯衬覆的上皮细胞。

ICC的一个重要特点是有丰富的纤维间质。激活的血窦周细胞（肌纤维母细胞）混合在肿瘤之中，产生的细胞外基质蛋白导致纤维化。通常肿瘤中心部位硬化明显、细胞密度低，而周边部位癌细胞增殖活跃。少见情况下肿瘤呈团块状透明变性的间质，缺乏瘤细胞，可有局灶钙化。

运用黏卡、淀粉酶消化——PAS和AB染色，在大多数肿瘤可证实含有不同的黏液分泌。在癌细胞中可检测到黏液核心（MUC）蛋白1、2、3。ICC免疫组化细胞角蛋白7和19、CEA、EMA和血型抗原表达。由于胆管的破坏或含有胆汁的非肿瘤性的肝细胞或小胆管陷入肿瘤，使ICC偶可出现胆汁。而在肿瘤外周则总是能见到。肿瘤细胞不产生胆汁。

癌细胞巢呈小梁状或条索状，扩展压迫肝细胞或沿血窦浸润。偶尔癌细胞直接与肝细胞相邻。因此，汇管区混杂在肿瘤之中，类似富含弹力纤维的结缔组织，无纤维包裹。

ICC常侵犯汇管区和门脉管（淋巴管、小门静脉）；也可侵犯周围神经，尤其是在大的管腔。不论浸润与否，高分化管状癌必须与先前存在的非肿瘤性的小胆管相区别。癌细胞侵犯神经周围常有不等的癌性腔隙。

〖腺鳞癌和鳞癌〗

前者是在腺癌中含有较多的明确鳞状细胞癌样成分，如角化和/或细胞间桥。后者是完全由鳞状细胞组成的癌。在进展期的ICC偶可见到。

〖胆管细胞癌〗

癌细胞排列成小的，规则的窄小梁状结构，类似小导管或赫令管（canals of Hering）。细胞比通常的ICC大。

〖黏液癌〗

间质中可见大量细胞外黏液，常在肉眼下可见。癌细胞内含黏液，漂浮在黏液湖中。组织学与其他器官所见相似。这类肿瘤临床进展迅速。

〖印戒细胞癌〗

一种恶性肿瘤，大量孤立的细胞，其内充满黏液。完全由印戒细胞组成的ICC非常罕见。

〖肉瘤样ICC〗

胆管细胞癌有梭形细胞的区域，类似梭形细胞肉瘤、纤维肉瘤或恶性纤维组织细胞瘤。这一亚型生物学行为较差。可见散在的癌灶，包括鳞癌。

〖淋巴上皮瘤样癌〗

已有2例伴有腺癌的未分化淋巴上皮瘤样癌的报道。这些病例中可检测到编码EBV的核RNA。

〖透明细胞亚型〗

特点为腺泡样或管状结构中的明显过度生长的透明细胞。肿瘤细胞淀粉酶消化后PAS染色阳性，提示具有黏液。

〖黏液表皮样癌〗

类似于来自涎腺的黏液表皮样癌。

〖肝细胞癌〗

一些ICC呈条索状生长，类似HCC的小梁状结构。条索总是被结缔组织间质所分隔而非血窦；也缺乏小管和胆汁。几乎所有的ICC都显示弥漫的CK7、CK19阳性，而在HCC只有少部分阳性。肝细胞抗原（Dako）在HCC时表达，而ICC为阴性。

〖转移性癌〗

组织学上ICC不能与胆管或胰腺来源的转移性的腺癌相区分。偶尔在邻近胆管可见不典型增生改变提示肝内来源。此外，弥漫的CK20表达多为转移性腺癌，尤其是来自结肠。而CK7多见于ICC，而转移性癌CK7阳性少见。

〖硬化性胆管炎〗

ICC侵犯胆管周围时难以与硬化性胆管炎相鉴别，尤其是在只有活检标本时。最重要的诊断肿瘤的标准是细胞的重度异型性及肿瘤细胞随机、弥漫浸润胆管壁和周围神经侵犯。

ICC根据其形态学可分为高、中、低分化腺癌。在常见类型腺癌中，高分化癌形成均一的管状或乳头状结构，中分化癌显示中度扭曲的管状，伴有筛状和/或条索状结构，而低分化癌则为严重扭曲的管状结构，有明显的细胞多形性。

〖胆道上皮内肿瘤（不典型增生）〗

其特点为复层核的异常上皮细胞，可有微乳头突向管腔。异常细胞核/浆比增高，部分核极性丧失，核深染。可分为低级别和高级别病变。一些胆管周围腺体也可有不典型增生。

细胞动力学研究发现上皮内肿瘤的增殖活性在增生和ICC之间，端粒末端转移酶活性在上皮内肿瘤和浸润性癌都得到了证实。在胆道上皮内肿瘤检测到局灶性癌胚抗原（CEA），而在癌时表达更多。这些发现支持胆道的增生——不典型增生——癌序列演变的概念。

肝吸虫寄生时，胆管首先表现为上皮脱落，随之而来的是增生、导管周纤维化、炎症和杯状细胞化生。胆管的增生经过不典型增生向ICC恶变在后睾吸虫病得以证实。在肝石症，其发现与胆管炎一样，表现为被覆的胆道上皮和胆管周围腺体细胞的增生，多灶性的胆道上皮内肿瘤。伴有二氧化钍沉积和先天性胆道异常的肝的胆管上皮的增生和上皮内肿瘤也可能与ICC的发生有关。

据报道有PSC的患者胆道上皮内肿瘤可来源于乳头状增生。然而，近期对有PSC的正常肝移植的实验几乎没有检测到任何原位或浸润性的肿瘤病灶。

〖胆道乳头状瘤病〗

扩张的肝内和肝外胆管充满乳头状或绒毛状赘生物，镜下为乳头状或绒毛状的腺瘤，有明确的纤维血管芯，被覆柱状或腺上皮。腺瘤质软，白、红色或棕色。在一些病例，有不同程度的细胞异型性和核复层。偶尔可见到局灶的原位或浸润性癌。

〖von Meyenburg综合征（胆道微错构瘤）〗

病变较小，直径可达数毫米。常为多发，邻近肝门区域。在纤维或玻璃样变的间质中，可见不规则或圆形的导管结构，有轻微的扩张，被覆扁平或立方上皮。管腔内含蛋白质性或胆汁染色的分泌物。病变没有或仅有轻微的恶性潜能。

〖胆管腺瘤（BDA）〗

BDA多为单个，位于肝膜下，境界清楚但无包膜。BDA常＜1cm，表现为衬覆立方细胞的正常形态导管，细胞规则，无不典型增生。导管管腔可有或无，能产生黏液。纤维间质有不同程度的慢性炎症和胶原化。围绕病变的是正常的肝门管束，认为是对损伤的局灶性反应。

BDA和胆管周围腺体有共同的抗原，提示是同一细胞系的不同分化。偶尔BDA含有胆管周围的内分泌细胞团。

此外，存在几例具有肿瘤性质的不典型BDA。胆道腺纤维瘤特点为复杂的囊性管状的胆道上皮，不产生黏液，伴有丰富的纤维母细胞间质成分。其膨胀性生长，有局灶上皮簇、细胞异型性和分裂象，偏向肿瘤性进展过程。

〖肝内胆管周囊肿〗

在慢性进展的肝病、胆道异常及正常肝脏，肝内大胆管周围可见多发性的囊肿（超声或CT下可见）。这些囊肿来自于胆管周围的腺体，临床和组织学上应与ICC鉴别。

〖弥漫性和多灶性胆管周围腺体增生〗

大体上弥漫、重度扩张的肝内和肝外胆管周围腺体增生是一种罕见的疾病。一些导管可呈囊性扩张。这种病变缺乏家族性，可能误诊为高分化胆管细胞癌。即可发生于外观正常的肝，也可发生于获得性的肝病。

RAS和TP53基因的突变是已知的ICC最常见的异常。K-RAS突变率在英国和日本分别为100％和60％，在泰国为4％。中国台湾和韩国患者介于之间。KRAS基因最常见的突变位置在12密码子，GGT（甘氨酸）变为GAT（天冬氨酸）。少见突变有13密码子，GGT（甘氨酸）变为GAT（天冬氨酸）；61密码子，CAA（谷氨酰胺）变为CAC（组氨酸）。

发生于外显子5～8之间的TP53突变，最常见的是G到A的转换。突变是随机的，无特异的高发区，多为错义突变其次为无义突变。运用免疫组化，p53蛋白在＞70%的ICC病例的癌细胞中可检测到。PKRAS和TP53突变与ICC的大体形态学相关；K-RAS基因突变在导管周围和针状浸润亚型中比缓慢生长、非浸润肿块形成型的发生率高。TP53突变在肿块形成型ICC更明显。

在不同ICC人群中的KRAS突变发生率差异很大，反映了不同的病因学。麝猫后睾吸虫感染和硝酸盐、亚硝酸盐使用的增加是导致泰国KRAS突变发生率低的原因。在1/4～2/3的胆道癌中有c-erbB-2的过表达，因此可能作为肿瘤恶变的表型标记。E-钙黏蛋白、α-连环蛋白和β-连锁蛋白在多数ICC的膜表达下降，而这种下调与ICC的高级别相关。

MET、肝细胞生长因子受体的过表达发生于ICC，并与肿瘤的分化有关，在低分化癌中表达差。在癌前病变腺体和胆管细胞癌发现，也与明显增高的增殖指数相关。胆道上皮细胞持续暴露于基因毒性导致譬如慢性炎症和疏水性胆汁酸，并对致癌突变易感。恶性进展可能部分是由于凋亡激活和基因损伤的细胞清除的丧失。抗凋亡蛋白bcl-2在ICC时过表达，端粒末端转移酶活性几乎在所有的ICC病例的癌细胞都能检测到。

ICC的早期发现是困难的，总的手术切除后的预后比HCC差。淋巴结扩散、血管浸润、切缘不净和两叶分布与高复发率和差的预后相关。研究发现，肿块型的患者5年生存率为39％，导管内肿瘤为69％而没有肿块型伴导管周围浸润的患者存活>5年。

组织学上，鳞状细胞或肉瘤样成分和黏液亚型提示预后差。高分化ICC的患者似乎比中、低分化的患者存活时间长。少数伴有温和特征的类似胆管腺瘤的高分化ICC预后好。MUC2蛋白表达与高分化ICC相关，提示某种程度的好的预后。

淋巴结转移是主要的预后因素。有淋巴结转移的患者5年生存率明显低于没有转移的患者（51％）。

在肝吸虫相关的ICC，右肝切除的患者生存优于左肝切除的患者，并与肿瘤大小无关。此外，多发性肿块预后差。伴发的肝石症阻碍了术前的准确诊断，并参与胆道脓毒血症。伴有结石的ICC的与单一ICC的长期术后生存比较仍存在争议。在病毒性肝炎相关的肝硬化的随访中常发现小结节的非胆汁性硬化中的ICC，治疗采用肝切除。