对所有存在记录的卓艾综合征患者进行了一项广泛复查，结果发现有13%存在十二指肠胃泌素瘤，而大部分患者存在胰腺肿瘤。更多最新的研究显示存在比以往比例更高的十二指肠肿瘤（38%~50%），这可能与诊断方法的改进有关。

〖病因学〗

除了遗传易感性（见后），对十二指肠和近端空肠内分泌肿瘤发生的可能病因学因素仅有少量认识。一项独立的报告表示，十二指肠中散在胃泌素细胞肿瘤起源于位于黏膜隐窝的增生的和分化的G细胞。文献报道了1例近端十二指肠多小灶性血清素细胞肿瘤患者，该患者有口炎性腹泻、黏膜5－羟色胺细胞增生，提示D细胞生长与长期的慢性炎症过程存在关联。

〖部位〗

在一组十二指肠内分泌肿瘤中，43例定位于第一段，41例在第二段，2例在第三段，2例在第四段。非功能性G细胞肿瘤位于十二指肠壶腹部，而大约1/3伴有明确卓艾综合征的胃泌素瘤位于十二指肠的第1、2或3段，或位于空肠上段。5－羟色胺细胞肿瘤、节细胞副神经节瘤以及小细胞癌多位于或靠近Vater壶腹。

〖临床特点〗

十二指肠内分泌肿瘤所产生的症状为局部浸润所致的阻塞性黄疸、胰腺炎、出血和肠道梗阻（无功能性肿瘤）；较之少见的是肿瘤分泌肽类激素所引起的症状（功能性肿瘤）。生长抑素细胞肿瘤、节细胞副神经节瘤以及小细胞癌多位于壶腹部，这很好地解释了这些肿瘤经常与梗阻性胆道疾病相关的原因。大约20%的肿瘤，尤其是位于十二指肠球部的肿瘤，因为无症状常被偶尔发现，如经过影像学分析、内窥镜检查，或者是由于胃和胰腺癌行胃和十二指肠胰腺切除术后的病理学检查。

高胃泌素血症、胃泌素高分泌以及伴顽固性消化性溃疡的卓艾综合征是仅有的内分泌高功能性综合征，这与十二指肠和上段空肠内分泌肿瘤所表现出的情况是一致的。目前发现大约有15%的十二指肠胃泌素细胞肿瘤与卓艾综合征有关。伴有明确卓艾综合征的内分泌肿瘤不同于显著无功能性肿瘤，前者发病年龄早，更多出现转移并且为非球部病变。

〖大体观察〗

十二指肠和上段空肠的内分泌肿瘤常表现为小的（直径＜2cm），灰色，息肉样病变，位于黏膜下层，其上方为完整的黏膜或伴灶状溃疡形成。然而，一些病例表现为浸润性管壁内结节，相当大（直径达5cm）。13%的病例为多发性。在一项有96个病例的研究组中，肿瘤的平均大小为1.8cm（0.2~5.0cm）。胃泌素细胞肿瘤的平均大小是0.8cm；生长抑素细胞肿瘤是2.3cm；节细胞副神经节瘤是1.7cm。小细胞癌的通常大小是2~3cm，常有灶状溃疡或隆起性病变。

〖组织病理学〗

另外，在节细胞副神经节瘤中可见到PP细胞和非常罕见的胰高血糖素和胰岛素细胞，这提示它们可能是胰腺原基的错构瘤。节细胞可单一分布或聚集成串。节细胞副神经节瘤的3种成分在壶腹部也可与正常的平滑肌及小的胰腺导管相混合，从而形成一个复杂的病变。超微结构观察，上皮细胞胞质丰富，其内致密核心分泌颗粒堆积，而节细胞较大，其内包含少量形态较小的神经内分泌颗粒和较多的二级溶酶体。梭形细胞中可见中间丝堆积，与睾丸支持细胞或施万细胞相似。

〖遗传易感性〗

有些患者不但存在神经纤维瘤病和壶腹部生长抑素细胞肿瘤，而且还存在累及一侧或两侧肾上腺的嗜铬细胞瘤，此临床状况与对患者治疗的复杂性相关联。节细胞副神经节瘤合并I型神经纤维瘤病及生长抑素瘤的病例可见报道。

〖遗传学〗

小肠腺癌中可见KRAS的密码子12存在点突变，但并不存在于小肠内分泌肿瘤，包括十二指肠内分泌肿瘤。容易发生的胃泌素细胞肿瘤并不过度表达碱性纤维母细胞生长因子（bFGF）、酸性纤维母细胞生长因子（aFGF）、转化生长因子（TGFα）或其各自的受体FGFR4和EGFR。相反，这些肿瘤过度表达苯丙酸诺龙的βA亚基，它可能对肿瘤细胞的增生具有调节作用。

〖预后和预测因素〗

侵袭性内分泌肿瘤包括胃泌素瘤、生长抑素瘤和EC细胞肿瘤，其浸润超出黏膜下层或表现为淋巴结或远处（肝）转移。侵袭性肿瘤占所有十二指肠——上段空肠胃泌素细胞肿瘤的10%，散发性卓艾综合征的58%以及卓艾综合征－MEN-1的45%。一项研究发现，2/3的生长抑素细胞肿瘤呈侵袭性生长。

〖病因学〗

目前，对于空、回肠EC细胞类癌的病原情况知道得很少。尽管低位空肠和回肠内分泌肿瘤一般不伴有肿瘤前病变，但也有报道发现在多发性回肠肿瘤中可见灶状EC细胞微增生，以及在邻近空、回肠类癌的黏膜上皮内存在内分泌细胞的增生。

大约15%的小肠类癌伴有非类癌性肿瘤，绝大多数是胃肠道腺癌，这支持以下的假设：生长因子的分泌在肿瘤的发病机制中是起作用的。

〖部位〗

在AFIP资料中，共统计了167例空、回肠内分泌肿瘤，其中70%位于回肠，11%位于空肠，3%位于Meckel憩室。这些数据提示，在小肠中回肠内分泌肿瘤的发生率要高于空肠6.5倍。大部分肿瘤位于远端回肠的回盲瓣附近。

〖临床特点〗

空、回肠内分泌肿瘤患者一般都存在间歇性痉挛性腹痛，这提示存在间歇性的肠梗阻。患者在确诊前常存在数年的腹部症状，提示这些肿瘤生长缓慢。因为标准影像学技术很少能识别原发肿瘤，所以术前诊断非常困难。闪烁扫描影像法加生长抑素（善得定，生长抑素类似物）放射标记被广泛应用于定位先前未被检出的原发性或转移性病变。

5%~7%的EC细胞类癌患者伴有"类癌综合征"，肿瘤一般发生于回肠，所有病变存在转移，最常见的部位是肝。患者的症状包括皮肤潮红、腹泻，以及心内膜和右心瓣膜纤维性增厚。

〖大体观察〗

大约25%~30%的空、回肠内分泌肿瘤病例为多发性（2~100个）。13%的肿瘤＜1cm，47%的肿瘤≥2cm。肿瘤呈深层黏膜及黏膜下结节，肿瘤上方黏膜完整或轻度受侵蚀。常可见肿瘤深层浸润至肌层和腹膜。间质的过度受累可刺激产生相当多的纤维母细胞或结缔组织生成反应，随之又导致了肠管成角，扭结并发生肠梗阻。小肠环可发生梗死，这是由纤维黏附、肠扭转或肠系膜血管受阻而引起。

〖组织病理学〗

EC细胞，分泌5－羟色胺类癌的特征为肿瘤细胞紧密堆积形成圆形巢状，周边常呈栅栏状排列（A型）。实性巢中常可见到玫瑰花结样、腺样结构。这种基本结构的变型被认定为混合性岛状+腺样（A+C）结构，其预后要比纯A型结构好。在深部浸润伴大量结缔组织反应的区域，细胞巢可被导向呈条索状和锉刀状。距离肿瘤较近或较远的间质动脉和静脉管壁增厚、管腔狭窄、甚至可发生特殊的弹性硬化而使血管腔阻塞，这些情况可以导致肠道局部缺血病变。大部分肿瘤细胞呈强嗜银性，CgA和CgB抗体反应阳性。在大约30%的病例中还有数量不等的细胞对前列腺酸性磷酸酶呈阳性反应。

确认肿瘤细胞是EC细胞可进行5－羟色胺检查，组织化学染色包括亲银染色、重盐染色以及免疫组化检测。因为在一些非EC细胞及相关的肿瘤也可存在5－羟色胺，电镜检查5－羟色胺免疫反应阳性肿瘤（尤其是那些组织化学染色失败的病例）可以检测到特征性的多形且致密的嗜锇颗粒，从而可以证实EC细胞的本质。

P物质和其他的速激肽（如神经激肽A）是一部分空、回肠EC细胞肿瘤的可靠标记物；前肠（胃，胰腺和十二指肠）的EC细胞肿瘤大部分对这些标记物不反应。有报道称，在一些主要由EC细胞组成的空、回肠肿瘤中存在少量的内啡肽、生长抑素、胃泌素、ACTH、胃动素、神经紧张素、胰高血糖素/肠高血糖素及PP/PYY免疫反应细胞，但不伴有相应的高功能体征。除了5－羟色胺之外，多巴胺和去甲肾上腺素在回肠A型（岛状）亲银类癌中也有检出。然而在许多空、回肠肿瘤中，除了5－羟色胺和P物质或相关的速激肽以外，未检出其他激素。

考虑空、回肠类癌具有侵袭性潜能的主要标准是：肠管壁存在深层浸润（肌层或超过肌层）和/或存在转移。按照这个标准，在AFIP的大样本研究中，159例空、回肠类癌中的141例（89%）应考虑具有侵袭性。

〖遗传易感性〗

不像胃泌素ECL细胞肿瘤和十二指肠胃泌素细胞肿瘤，空、回肠类癌偶尔伴有MEN-1。少数具有家族性的回肠EC细胞类癌曾见报道。

〖遗传学〗

最近一项研究报道，前肠（肺和甲状腺）及中肠/后肠（肠，包括EC细胞肿瘤和直肠乙状结肠）起源的散发性类癌的染色体11q13杂合性缺失（LOH）率为78%。然而，其他一些研究显示中肠和后肠散发性类癌中仍有杂合现象的滞留，提示MEN-1基因的杂合性缺失不像胃和十二指肠内分泌肿瘤，不存在于EC细胞肿瘤的发病机制中。

免疫组化未发现EC细胞肿瘤中存在p53的积聚，提示此肿瘤抑制基因并未在肿瘤发病机制中起作用。

一些生长因子及相关受体已经发现存在于EC细胞类癌的肿瘤细胞，包括转化生长因子α（TGFα）、表皮生长因子（EGF）受体、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、IGF-1受体、血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子β（TGFβ）、碱性纤维母细胞生长因子（bFGF）、酸性纤维母细胞生长因子（aFGF）及纤维母细胞生长因子受体4（FGFR4）。

其中一些生长因子如TGFα就具有促增生的效果，它可以增加核分裂指数并可在培养的中肠类癌原始细胞中增加DNA水平。这些发现提示存在一个自分泌环。IGF-1在中肠类癌中也起到类似作用。PDGF、TGFα、bFGF及aFGF似乎主要与肿瘤间质反应有关，包括促间质结缔组织生成，作用于纤维母细胞上表达的受体，或刺激新生血管形成以及促肿瘤进展。

神经黏附分子（NCAM）属于细胞黏附分子免疫球蛋白超家族的一个成员，在中肠类癌中高级别表达。

因为NCAM在正常肠内分泌细胞中无表达，所以类癌中这种黏附分子的异常表达可能对肿瘤的生长和转移起到重要作用。

〖预后和预测因素〗

一项最近的报告显示空、回肠类癌的死亡率为21%，比较来看，十二指肠类癌为4%，胃类癌为6%，直肠类癌为3%。在两项研究中，所有空、回肠内分泌肿瘤的5年生存率大约为60%，10年生存率为43%。无肝转移患者的5年和10年生存率分别为72%和60%，而肝转移患者的5年和10年生存率分别为35%和15%，这说明一些EC细胞肿瘤的生长速度相对较慢。病变一般仅转移至区域淋巴结和肝。Moertel等报道仅有0.5%的病例存在腹部以外的转移。一项统计研究发现，单变量分析显示生存率同以下变量成负相关：手术时存在远处转移、核分裂率、肿瘤多样性、类癌综合征、肠壁浸润深度以及患者为女性；多变量分析显示生存率同远处转移，类癌综合征和女性患者成负相关。

总的说来，空、回肠类癌临床表现为无功能性肿瘤，直径1cm或更小，局限于黏膜层及黏膜下层且无血管浸润性，可经完整手术切除而治愈。浸润超过黏膜下层或已经播散转移说明肿瘤具有侵袭性。尽管病变限于黏膜层及黏膜下层，如果表现有血管浸润，或肿瘤＞1cm，那么肿瘤就具有未确定的恶性潜能。