【名称】人类免疫缺陷病毒（HIV）感染相关淋巴瘤［(lymphomas associated with infection by the human immune deficiency virusHIV)］
【定义】
HIV阳性患者发生的淋巴瘤主要是侵袭性的B细胞淋巴瘤。在部分病例，被看作是诊断获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的条件和AIDS状态的初期表现。这淋巴瘤是异源性的，有的与免疫健全者发生的淋巴瘤一样，而有的淋巴瘤更常见于HIV感染患者。最常见的HIV相关的淋巴瘤包括：伯基特淋巴瘤（BL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，常累及中枢神经系统）、原发性渗出性淋巴瘤（PEL）和口腔的浆母细胞淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤在HIV感染中也有增高。
【流行病学】
非霍奇金淋巴瘤各种类型的发生率在HIV阳性的患者中增高了60～200倍。在高活性抗逆转录病毒治疗（HAART）发明之前，原发性中枢神经系统淋巴瘤和伯基特淋巴瘤的发病率是常人的1000倍。霍奇金淋巴瘤的发生率增加了8倍。淋巴瘤为首发的AIDS状态的占到所有病人的3%～5%。一些研究表明，HAART引入以来，AIDS患者淋巴瘤的发生率已下降，这与AIDS患者淋巴瘤发病率原来的基数较高有关。然而，HAART对HIV相关性淋巴瘤的影响还需大量数据评估。
【病因学】
HIV患者的淋巴瘤呈高度异源性，可能反映了几种病理遗传学机制：慢性抗原刺激、遗传学异常、细胞因子失调和病毒因素（EB病毒和卡波西病毒 8）。HIV相关的淋巴瘤是单克隆性的，特点是常有一些常见的癌基因的遗传学异常，包括MYC基因和bcl-6基因，也有部分抑癌基因异常。通过一些HIV相关的淋巴组织增生多克隆和寡克隆特性确定，提示淋巴瘤的病理学发生是多步骤的过程。B细胞刺激、高IgM综合征和长期的淋巴结病诱发这类淋巴瘤，可能提示慢性抗原刺激的作用。
细胞因子作用网络的破坏导致高血浆IL6和IL10，是伴有EB病毒或KSHV/HHV8（+）HIV相关淋巴瘤的一个特点。EB病毒在HIV相关的淋巴瘤中约60%的细胞可以检测到，但EB病毒检出率却因不同的发生部位和组织学类型而有一定的变化。EB病毒感染可见于几乎所有的CNS淋巴瘤和PEL，在DLBCL中约80%，BL中约30%～50%。几乎所有的HIV发生的霍奇金淋巴瘤都与EB病毒有关。KSHV/HHV8与PEL密切相关，此类肿瘤常发生在有显著的免疫抑制的疾病晚期阶段。
【部位】
这些肿瘤有累及结外部位的倾向，尤其是在胃肠道、CNS（由于HAART后发生减少）、肝和骨髓。除少数情况下BL出现白血病外，周围血极少被累及。少见的累及部位包括口腔、下颌和体腔。许多其他结外部位，例如肺、皮肤、睾丸、心、乳腺等也能被累及。在诊断时约1/3的病例有淋巴结累及。
【临床特点】
多数患者表现为临床上的进展期，大块性疾病常伴有高肿瘤负荷。LDH通常明显升高。淋巴瘤亚型和HIV疾病的状态呈明显的相关性。DLBCL在诊断淋巴瘤前，处于长期的AIDS状态，更易发生机会性感染概率和CD4细胞计数的降低（平均值<100×106/L）。与之不同的是，BL很少发生在免疫缺陷患者，HIV血浆阳性至淋巴瘤的平均间期更短，病人有明显增高的CD4（+）T细胞计数（平均值>200×106/L）。
【组织病理学】
在HIV阳性的患者，可以发生多种类型的淋巴瘤。一些类型与非HIV感染患者相同的B细胞侵袭性淋巴瘤，多形性淋巴组织增生性疾病和少见的淋巴瘤，特异性地只发生在AIDS患者。
⊕免疫健全患者的淋巴瘤
这些疾病应按照通常诊断标准分类。
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伯基特淋巴瘤
经典型伯基特淋巴瘤这一型呈现经典的BL的形态学特征：有单一、一致的核，增生细胞中等大小。可占所有HIV相关淋巴瘤的30%。EB病毒阳性见于约30%的病例。
伴有浆细胞分化的伯基特淋巴瘤这一形态学亚型是AIDS患者相对特殊一种的类型，约占所有NHL病例的20%。特点是由中等大小的细胞组成，有丰富的嗜碱性胞质，核偏位，常有1个居中的、明显的核仁。细胞内含胞质性免疫球蛋白。约50%～70%的病例EB病毒阳性。
非典型伯基特/伯基特样淋巴瘤这类肿瘤比其他两类形态学亚型少见。此类肿瘤细胞核的特征类似于经典型BL，但在大小和形态上呈现出更明显的多形性。核内包含多个明显的核仁。EB病毒见于30%～50%的病例。
弥漫性大B细胞淋巴瘤淋巴瘤的主体包含多量的中心母细胞、混杂有一定数量的免疫母细胞，构成了中心母细胞亚型。这类约占HIV相关淋巴瘤的25%。EB病毒见于30%的病例。病变中出现大于90%的免疫母细胞和多数有浆细胞样分化的特征的被看作是免疫母细胞亚型。这型约占HIV相关淋巴瘤的10%，90%与EB病毒有关，常发生在HIV疾病的晚期。原发性中枢神经系统淋巴瘤常为免疫母细胞型。
霍奇金淋巴瘤
多数病例符合经典型霍奇金淋巴瘤的混合细胞型或淋巴细胞消减型。也可见到部分结节硬化型的病例。几乎所有的HIV相关的霍奇金淋巴瘤都与EB病毒有关，细胞表达潜伏膜蛋白（LMP1）和EBER。
其他类型淋巴瘤（罕见）
在HIV感染的儿童和成人中有过少数MALT淋巴瘤的记载。也有个别周围T细胞淋巴瘤和自然杀伤细胞淋巴瘤病例的报道。
⊕HIV阳性患者的特发性淋巴瘤
原发性渗出性淋巴瘤（PEL）
同义词：体腔内生长的淋巴瘤。
这类罕见的淋巴瘤约占NHL病例的5%，常呈淋巴瘤性渗出，直到发现KSHV/HHV8后才完全清楚其特征。它是一种独特的临床病理学类型，有其特殊的形态学、免疫学、分子学和病毒学特征。虽然多数病例表现为胸膜或腹膜的渗出，也可表现为实性的包块，多侵袭胃肠道或软组织。在HIV患者PEL常伴发于卡波西肉瘤和多部位的Castleman病。
通过细胞离心涂片的瑞氏染色或MGG染色，细胞呈现一系列的形态学特点：从大的免疫母细胞或浆母细胞，至明显间变样细胞。细胞核大，核形圆形至不规则，有明显的核仁。胞浆非常丰富、深嗜碱性，有时出现小泡。可见到由细胞质成分构成的核周小泡。部分细胞可类似R-S细胞。细胞往往在组织学切片上比细胞学涂片上显示得更均一。
然而细胞通常是大细胞，有一定的多形性，从圆形、卵圆形核的大细胞到有着不规则的核和丰富的胞质的非常大的细胞不等。
口腔的浆母细胞淋巴瘤
这类肿瘤局限在口腔和下颌，生长迅速、有更高核分裂指数。肿瘤呈现弥漫性的生长方式、间杂着巨噬细胞。肿瘤细胞为大细胞，有偏位的核和通常是居中的、明显的大核仁。胞质呈强嗜碱性并有核周小泡。大于50%的病例EB病毒阳性，但是与KSHV/HHV8无关。
⊕其他免疫缺陷情况下的淋巴瘤
多形性淋巴组织增生类似于移植后相关的淋巴组织增生性疾病（PTLD），见于成人也可发生在儿童，但在移植后少见，约占HIV相关淋巴瘤的5%。这类诊断应遵循多形性B细胞PTD的标准。侵袭成分包括从呈浆细胞样分化的小细胞的淋巴组织成分，到免疫母细胞样的、表达CD30的散在分布的奇异大细胞。EB病毒常见，但部分病例EB病毒阴性。
【免疫组化】
免疫表型变化取决于组织学类型。绝大多数HIV相关淋巴瘤是B细胞起源的。在伯基特淋巴瘤几乎所有肿瘤细胞表达CD20、CD19、CD79a和CD10。DLBCL的免疫表型变化更大。在伴有浆母细胞分化的免疫母细胞淋巴瘤、口腔的浆母细胞淋巴瘤和PEL中，肿瘤细胞不表达CD20。
在部分伴有浆细胞样分化的伯基特淋巴瘤、浆细胞特点的免疫母细胞淋巴瘤、口腔的浆母细胞淋巴瘤和约20%的PEL中，可以检测到胞质型的免疫球蛋白。
在PEL和浆母细胞淋巴瘤，其他一些浆细胞分化的标记物也可出现，例如CD138和单克隆性抗体识别的分子VS38c。除了裸核细胞和表达其他奇异表型的细胞外，CD45表达于多数PEL的病例中。
活化相关的抗原表达于多数DLBCL中，尤其是免疫母细胞亚型和PEL，包括上皮膜表面抗原（EMA）、CD30、CD38和CD71。PEL可奇异表达胞质型的CD3。但是真性T细胞淋巴瘤并不多见。当出现时，成熟T细胞淋巴瘤表达T细胞相关抗原，例如CD2、CD3、CD5、CD4或CD8、CD16或CD56。可发现1个或多个抗原丢失。
【遗传学】
抗原受体基因
多数诊断的HIV阳性的淋巴瘤是B细胞肿瘤，可通过Southernbolt印迹法或PCR技术检测到克隆性免疫球蛋白基因的重排。多数病例有免疫球蛋白基因自体突变。T细胞可有克隆性T细胞受体基因重排。
癌基因和肿瘤抑制基因
HIV相关的BL病例，像其他BL一样，都有影响到8q24带的myc基因位点的遗传学异常。经典的t(8；14)异位或影响到轻链2p11和22q11的变异型已有描述。除myc基因位点内/旁的断点外，在第一内含子-第一外显子调节区的点突变和在第二个外显子氨基酸替换也可见到，并对myc基因条件有一定作用。8q24带异位也见于约20%的HIV阳性患者发生的DLBCL中，也见于无MYC基因异常的PEL中。
Bcl-6基因是一个位于3q27带的癌基因、属于转录因子家族包含了“锌指”结构区，其重排仅限于DLBCL，而在BL未发现。与BCL-6重排无关的5′端非编码区多发性突变可见于BL或DLBCL，是HIV相关的淋巴瘤中最常见的遗传学变化。 虽然见于少数病例中（15%），RAS家族原癌基因突变可出现。RAS突变似乎在HIV相关淋巴瘤所特有，因为在免疫健全者发生的淋巴瘤中未发现明显的RAS异常。
TP53抑癌基因的点突变和缺失见于50%～60%的BL和40%的DLBCL中，这可导致此基因失活和p53蛋白过表达。6号染色体长臂的6q27点的基因删减和再发的遗传学异常见于25%的病例，可能提示其他肿瘤抑制基因的变化。
【预后和预测因素】
多数组织学亚型的完全缓解率约是50%。然而在非变量分析中，2年生存率在DLBCL和BL中明显偏低。国际预后指数（IPI）似乎是一个可靠的指标。免疫缺陷的程度也与IPI评分有关。也有采用其它多种预后指数，例如年龄＞35岁、静脉内注射（毒品）、分期Ⅲ/Ⅳ期和CD4计数<100×106/L。在不考虑剂量调整的情况下，HIV感染患者的淋巴瘤的预后与免疫缺陷的程度密切相关。约1/3有良好预后特征的HIV淋巴瘤的患者可获得长期生存。PEL通常预后非常差、完全缓解率很低。
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